Вездесущий регулятор

Роль гомеобокса, к которому в биологии развития относились как к священному Граалю, теперь представляется еще более мудреной. Гомеобокс — это короткая последовательность нуклеотидов ДНК, присутствующая в генах, которые, по-видимому, управляют ключевыми событиями эмбрионального развития; такая последовательность обнаружена у самых разных видов. Предполагается, что белки, кодируемые «гомеобоксовыми» генами, связываются с ДНК и таким образом регулируют генную экспрессию. Однако веских доказательств этому не было.

И вот несколько групп исследователей сообщили об окончательном доказательстве того, что белки, кодируемые генами с гомеобоксом, связываются с ДНК и регулируют транскрипцию (синтез РНК-копий ДНК), т. е. первый этап генной экспрессии. Однако новые факты были обнаружены в неожиданной ситуации: не в дифференцирующихся эмбриональных клетках, а в зрелых тканях у млекопитающих нескольких видов. По всей видимости, некоторые «гомеобоксовые» белки определяют судьбу зрелых клеток, а не эмбриональных. Тем самым механизм действия гомеобокса обрел большую глубину и в целом его роль предстает более сложной.

Гомеобокс был впервые идентифицирован в 1983 г. как одинаковый участок в нескольких генах, управляющих сегментацией эмбриона плодовой мушки Drosophila и определяющих судьбу сегментов (например, формируются ли в данном сегменте конечности или крылья). С тех пор были обнаружены и другие гены Drosophila, содержащие гомеобокс, и выяснилось, что сходные последовательности ДНК играют роль в эмбриональном развитии иных животных, в частности червей, лягушек и мышей. Во всех этих случаях гены с гомеобоксом, по-видимому, служат руководящими генетическими элементами, взаимодействуя с каскадом других генов и направляя развитие клетки по какому-либо специфическому пути.

Недавно у млекопитающих открыты три гена, содержащих гомеобокс, которые действуют не так. Все они кодируют факторы транскрипции, т. е. белки, которые, связываясь с определенной последовательностью ДНК, влияют на интенсивность транскрипции соответствующих генов. Эти белки обозначены OCT-1, OCT-2 и Pit-1; каждый из них действует только в определенных тканях. По крайней мере от OCT-2 и Pit-1 зависит конечная специфика ряда зрелых тканей.

OCT-2 образуется в клетках имунной системы, называемых В-лимфоцитами, в которых в процессе их созревания (они превращаются в плазматические клетки, производящие в большом количестве определенные антитела) он стимулирует синтез антител. Этот фактор транскрипции влияет на активность генов иммуноглобулинов, кодирующих компоненты антител. Известно, что OCT-2 действует путем связывания с ДНК. Группе исследователей, возглавляемой Р. Редером из Рокфеллеровского университета, удалось, как сообщают в журнале «Nature», клонировать ген OCT-2 и показать, что он содержит гомеобокс. Этот результат, по словам авторов, «удивителен и в то же время значителен».

Pit-1 проявляет себя в гипофизе, где он в двух родственных популяциях клеток стимулирует синтез свойственных им гормонов, а именно гормона роста и пролактина. В журнале «Сеll» опубликованы сообщения двух исследовательских групп из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего (одной руководит М. Карин, другой М. Розенфельд) о том, что клонирован ген Pit-1 и что он включает в себя гомеобокс.

То, что гомеобокс функционирует в зрелых клетках, — это еще не самое удивительное. Обнаружено, что во всех этих трех генах вплотную к гомеобоксу с обеих сторон располагаются одинаковые последовательности ДНК. Гомеобокс состоит из 180 нуклеотидов, кодирующих 60 аминокислот. Соседняя с ним последовательность несколько длиннее — она кодирует 75 аминокислот. Эта последовательность получила название POU (произносится «пау»), так как впервые ее нашли в генах Pit и OCT, а также в гене ипс-86 у круглого червя Caenorhabditis elegans.

Сочетание POU и гомеобокса мало понятно. Что общего имеет действие участка гена с гомеобоксом в эмбриональном развитии и в конечной дифференцировке зрелых тканей? Каковы эволюционные взаимосвязи между двумя различными аспектами его функционирования?

Весьма актуален также вопрос о том, как работает сочетание POU и гомеобокса на молекулярном уровне. Простой ответ заключается в предположении, что каждый «гомеобоксовый» белок связывается со «своей» специфической последовательностью ДНК и таким образом приводит в действие какой-то определенный ген или комбинацию генов. Но это представление оказалось неверным. В отличие от OCT-2 и Pit-1 белок, кодируемый OCT-1, не обладает тканеспецифичностью, т. е. присутствует в клетках многих различных типов. Его действие состоит в том, что он вызывает выход из клетки синтезируемых в ней белков. Оказывается, что тканеспецифичный OCT-2 и «вездесущий» OCT-1 связываются с одной и той же последовательностью ДНК. Значит, гипотеза, согласно которой специфика клетки есть результат уникального соответствия между «гомеобоксовым» белком и определенной последовательностью ДНК, не отражает истины.

Земной биолог


Яндекс.Метрика